גישה מהפכנית למניעת שפעת: מולקולות חדשות עוצרות זיהום לפני שהיא מתחילה

מדענים ב-Scripps Research פיתחו מולקולה דמוית תרופה שעלולה לחסום את השלב הראשוני של זיהום בשפעת מסוג A.

נכון לעכשיו, תרופות לשפעת פועלות על ידי התמודדות עם נגיף ברגע שזה כבר הדביק את הגוף. עם זאת, חוקרים ב-Scripps Research ובמכללת אלברט איינשטיין לרפואה נוקטים בגישה פרואקטיבית. הם פיתחו מולקולות דמויות תרופה שמטרתן למנוע זיהומי שפעת לפני שהן מתחילות בחסימת השלב הראשוני של תהליך ההדבקה הנגיפית.

המעכבים דמויי התרופה חוסמים את כניסת הנגיף לתאי הנשימה של הגוף – באופן ספציפי, הם מכוונים להמגלוטינין, חלבון על פני השטח של נגיפי שפעת מסוג A. הממצאים, שפורסמו ב- הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים ב-16 במאי 2024, מהווים צעד חשוב קדימה בפיתוח תרופה שיכולה למנוע זיהום בשפעת.

"אנחנו מנסים למקד את השלב הראשון של הדבקה בשפעת מכיוון שעדיף למנוע זיהום מלכתחילה, אבל ניתן להשתמש במולקולות האלה גם כדי לעכב את התפשטות הנגיף לאחר שנדבק", אומר המחבר המקביל איאן וילסון, DPhil, פרופסור הנסן לביולוגיה מבנית במחקר Scripps.

המעכבים יצטרכו לעבור אופטימיזציה נוספת ולבדוק אותם לפני שניתן יהיה להעריך אותם כאנטי-ויראלים בבני אדם, אך החוקרים אומרים שלמולקולות אלו יש בסופו של דבר פוטנציאל לסייע במניעה ובטיפול בזיהומי שפעת עונתיים. ובניגוד לחיסונים, סביר להניח שלא יהיה צורך לעדכן את המעכבים מדי שנה.

גילוי ראשוני ואופטימיזציה

החוקרים זיהו בעבר מולקולה קטנה, F0045(S), בעלת יכולת מוגבלת לקשור ולעכב נגיפי שפעת מסוג H1N1.

"התחלנו בפיתוח מבחן קשירה להמגלוטינין בעל תפוקה גבוהה שאיפשר לנו לסנן במהירות ספריות גדולות של מולקולות קטנות ומצאנו את התרכובת המובילה F0045(S) בתהליך זה", אומר המחבר המקביל דניס וולן, PhD, מדען ראשי בכיר ב- Genentech ופרופסור חבר לשעבר ב-Scripps Research.

במחקר זה, הצוות שאף לייעל את המבנה הכימי של F0045(S) כדי לעצב מולקולות בעלות תכונות דומות לתרופה טובות יותר ויכולת קישור ספציפית יותר לנגיף. כדי להתחיל, מעבדת Wolan השתמשה ב-"SuFEx click-chemistry", אשר פותחה לראשונה על ידי חתן פרס נובל פעמיים ומחבר שותף ק. בארי שארפלס, PhD, כדי ליצור ספרייה גדולה של מולקולות מועמדות עם שינויים שונים ל-F0045(S) ) המבנה המקורי של. כאשר הם סקרו את הספרייה הזו, החוקרים זיהו שתי מולקולות – 4(R) ו-6(R) – עם זיקה מחייבת מעולה בהשוואה ל-F0045(S).

לאחר מכן, המעבדה של ווילסון ייצרה מבני גבישי רנטגן של 4(R) ו-6(R) הקשורים לחלבון ההמגלוטינין בשפעת, כך שיוכלו לזהות את אתרי הקישור של המולקולות, לקבוע את המנגנונים מאחורי יכולת הקישור המעולה שלהן, ולזהות אזורים עבור הַשׁבָּחָה.

"הראינו שהמעכבים האלה נקשרים הרבה יותר חזק לאנטיגן הנגיפי המגלוטינין מאשר מולקולת העופרת המקורית", אומר ווילסון. "על ידי שימוש בכימיה של קליקים, הרחבנו בעצם את יכולת התרכובות לקיים אינטראקציה עם שפעת על ידי כך שהן מכוונות לכיסים נוספים על פני האנטיגן."

שיפורים וכיוונים עתידיים

כאשר החוקרים בדקו 4(R) ו-6(R) בתרבית תאים כדי לאמת את התכונות האנטי-ויראליות והבטיחות שלהם, הם גילו ש-6(R) אינו רעיל ובעל עוצמה אנטי-ויראלית תאית משופרת פי יותר מ-200 בהשוואה ל-F0045(S) .

לבסוף, החוקרים השתמשו בגישה ממוקדת כדי לייעל עוד יותר את 6(R) ולפתח תרכובת 7, שהוכחה כבעלת יכולת אנטי-ויראלית טובה עוד יותר.

"זהו מעכב ההמגלוטינין בעל מולקולה קטנה החזקה ביותר שפותחה עד כה", אומרת הסופרת המקבילה Seiya Kitamura, שעבדה על הפרויקט כפוסט-דוקטורט ב-Scripps Research וכיום היא עוזרת פרופסור במכללת אלברט איינשטיין לרפואה.

במחקרים עתידיים, הצוות מתכנן להמשיך לייעל את תרכובת 7 ולבדוק את המעכב במודלים של שפעת בבעלי חיים.

"מבחינת העוצמה, יהיה קשה לשפר עוד יותר את המולקולה, אבל יש הרבה תכונות אחרות שיש לקחת בחשבון ולבצע אופטימיזציה, למשל, פרמקוקינטיקה, חילוף חומרים ומסיסות מימית", אומר קיטאמורה.

מכיוון שהמעכבים שפותחו במחקר זה מכוונים רק לזני שפעת של H1N1, החוקרים פועלים גם לפיתוח מעכבים דומים לתרופה כדי למקד לזנים אחרים של שפעת כמו H3N2 ו-H5N1.

עבודה זו נתמכה על ידי ה-NIH, מכון נתן הלם לחקר ההזדקנות ואיינשטיין-מונטיפיורי.