גילוי סודות ניוון עצבים: זיהוי יעד טיפולי פוטנציאלי חדש

חוקרים מאוניברסיטת ציריך יצרו מודל פורץ דרך של תרבות תאים עצביים, המאיר את התהליכים המורכבים הכרוכים בניוון עצבי. המחקר שלהם זיהה חלבון בעייתי כמטרה פוטנציאלית לטיפול במאבק בטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) ודמנציה פרונטומפורלית (FTD).

מחלות ניווניות עצביות גורמות למות חלק מהנוירונים במוח שלנו, וכתוצאה מכך תסמינים שונים בהתאם לאזור המוח המושפע. בטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), נוירונים בקורטקס המוטורי ובחוט השדרה מתנוונים, מה שמוביל לשיתוק. בדמנציה פרונטומפורלית (FTD), לעומת זאת, נוירונים הממוקמים בחלקי המוח המעורבים בקוגניציה, בשפה ובאישיות מושפעים.

הן ALS והן FTD הן מחלות פרוגרסיביות ללא הרף וטיפולים יעילים עדיין חסרים. ככל שהאוכלוסייה מזדקנת, השכיחות של מחלות ניווניות הקשורות לגיל כמו ALS ו-FTD צפויה לעלות.

למרות הזיהוי של הצטברות חריגה של חלבון בשם TDP-43 בנוירונים במערכת העצבים המרכזית כגורם שכיח ברוב המכריע של ALS וכמחצית מחולי FTD, המנגנונים התאיים הבסיסיים המניעים ניוון עצבי נותרו לא ידועים במידה רבה.

גמיש, עמיד, ניתן לשחזור: מודל תרבית תאים אידיאלי למחקר ALS ו-FTD

במחקרם, הסופרת הראשונה מריאן הרוסקה-פלוצ'ן והסופרת המקבילה מגדליני פולימנידו מהמחלקה לביורפואה כמותית באוניברסיטת ציריך פיתחו מודל חדש של תרבית תאים עצביים המשכפל את ההתנהגות החריגת של TDP-43 בנוירונים. באמצעות מודל זה, הם גילו עלייה רעילה בחלבון NPTX2, מה שמצביע על כך כיעד טיפולי פוטנציאלי עבור ALS ו-FTD.

כדי לחקות ניוון עצבי, מריאן Hruska-Plochan פיתחה מודל חדש של תרבית תאים בשם "iNets", שמקורו בתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים על ידי האדם. תאים אלו, שמקורם בתאי עור ותוכנתו מחדש לשלב מוקדם מאוד, לא מובחן במעבדה, משמשים מקור לפיתוח סוגי תאים רבים ושונים. iNets הם רשת של נוירונים מחוברים ותאים תומכים שלהם הגדלים במספר שכבות בצלחת.

התרבויות נמשכו זמן רב במיוחד – עד שנה – והוחזרו בקלות. "החוסן של iNets המזדקן מאפשר לנו לבצע ניסויים שלא היו אפשריים אחרת", אומר Hruska-Plochan. "והגמישות של המודל הופכת אותו למתאים למגוון רחב של מתודולוגיות ניסיוניות." כדוגמה לכך, תרביות התאים של iNets סיפקו את המודל האידיאלי לחקור את ההתקדמות מתפקוד לקוי של TDP-43 לניוון עצבי.

כיצד תפקוד לקוי של חלבון מוביל לניוון עצבי

תוך שימוש במודל iNets, החוקרים זיהו הצטברות רעילה של NPTX2, חלבון המופרש בדרך כלל על ידי נוירונים באמצעות סינפסות, כקשר החסר בין התנהגות לא נכונה של TDP-43 למוות נוירוני. כדי לאמת את ההשערה שלהם, הם בחנו רקמת מוח מחולי ALS ו-FTD שנפטרו ואכן גילו שגם בחולים, NPTX2 הצטבר בתאים המכילים TDP-43 לא תקין. המשמעות היא שמודל התרבות iNets חזה במדויק את הפתולוגיה של חולי ALS ו-FTD.

בניסויים נוספים במודל iNets, החוקרים בדקו האם NPTX2 יכול להוות יעד לתכנון תרופות לטיפול ב-ALS ו-FTD. הצוות הנדס מערך שבו הם הורידו את רמות ה-NPTX2 בזמן שהנוירונים סבלו מהתנהגות לא נכונה של TDP-43. הם גילו ששמירה על רמות נמוכות של NPTX2 מונעת ניוון עצבי בנוירונים של iNets. לכן, לתרופות המפחיתות את כמות החלבון NPTX2 יש פוטנציאל כאסטרטגיה טיפולית לעצירת ניוון עצבי בחולי ALS ו-FTD.

מגדליני פולימנידו רואה הבטחה גדולה בתגלית זו: "יש לנו עוד דרך ארוכה לעבור לפני שנוכל להביא את זה לחולים, אבל הגילוי של NPTX2 נותן לנו סיכוי ברור לפיתוח תרופה שפועלת בליבת המחלה, " היא אמרה. "בשילוב עם שני יעדים נוספים שזוהו לאחרונה על ידי צוותי מחקר אחרים, ניתן להעלות על הדעת כי תרופות נוגדות NPTX2 יכולים להופיע כמרכיב מפתח בטיפולים משולבים עבור ALS ו-FTD בעתיד", הוסיפה.