מחקר חדש חושף כיצד שברי tRNA של גלוטמט תורמים להזדקנות המוח ולמחלת אלצהיימר על ידי פגיעה בתפקוד המיטוכונדריאלי. מיקוד של פרגמנטים אלה עם אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס מראה הבטחה בהיפוך ירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל.
מחקר פורץ דרך שנערך על ידי צוותו של פרופ' צ'יאנג ליו באוניברסיטת המדע והטכנולוגיה של סין (USTC), ופורסם ב- מטבוליזם של תאיםמדגיש את התפקוד החיוני של שברי tRNA של גלוטמט בהזדקנות המוח ובהתפתחות של אלצהיימר מַחֲלָה.
המחקר מצא הצטברות תלוית גיל של Glu-5'tsRNA-CTC, העברה-RNARNA קטן (tsRNA), הנגזר מ-tRNAGlu המקודד גרעיני במיטוכונדריה של נוירונים גלוטמינרגיים. הצטברות לא תקינה זו פוגעת בתרגום החלבון המיטוכונדריאלי ובמבנה הקריסטה, ובסופו של דבר מאיצה את התהליכים הפתולוגיים של הזדקנות המוח ומחלת אלצהיימר.
הזדקנות המוח היא תהליך טבעי בלתי נמנע שמוביל לירידה בתפקוד הקוגניטיבי. אלצהיימר, מחלה נוירודגנרטיבית, היא הגורם השכיח ביותר לדמנציה בקרב קשישים, כאשר ליקוי קוגניטיבי הוא מאפיין היכר של מחלת האלצהיימר. מיטוכונדריה, המכונה "תחנות הכוח" של התאים, מספקות אנרגיה לתאים. מחקרים הראו שתפקוד לקוי של המיטוכונדריה קשור קשר הדוק להזדקנות המוח ומחלת אלצהיימר.
ייצוג סכמטי של מנגנוני הוויסות של שברי tRNA בהזדקנות המוח ומחלת אלצהיימר. קרדיט: Liu Qiang et al.
תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי והשלכותיו
מיטוכונדריאלי Glu-5'tsRNA-CTC משבש את הקישור של mt-tRNALeu ו-leucyl-tRNA synthetase 2 (LARS2), פוגע באמינואצילציה של mt-tRNALeu ובתרגום חלבון מקודד מיטוכונדריאלי. פגמים בתרגום המיטוכונדריה משבשים את ארכיטקטורת ה-cristae, וכתוצאה מכך פגיעה ביצירת גלוטמין התלויה בגלוטמינאז (GLS) והפחתת רמות הגלוטמט הסינפטי. בנוסף, הפחתת Glu-5'tsRNA-CTC יכולה להגן על המוח המזדקן מפני פגמים הקשורים לגיל בקריסטות המיטוכונדריה, מטבוליזם של גלוטמין, מבנה סינפטי וזיכרון.
ליו וצוותו שופכים אור על התפקיד המכריע של שברי tRNA של גלוטמט בהזדקנות המוח ומחלת אלצהיימר, ומציעים תובנות חדשות לעיכוב ירידה קוגניטיבית. החוקרים תכננו אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס המכוונים למקטעי tRNA אלה והזריקו אותם למוחותיהם של עכברים מבוגרים. התערבות זו הקלה משמעותית על ליקוי למידה וזיכרון בעכברים המבוגרים. בנוסף להבהרת התפקיד הפיזיולוגי של מבנה האולטרה-מבנה הנורמלי של מיטוכונדריה בשמירה על רמות גלוטמט, מחקר זה הגדיר גם את התפקיד הפתולוגי של העברה של RNAs בהזדקנות המוח וירידה בזיכרון הקשור לגיל.
