גילוי גני מתנקש משנה את פרדיגמות הטיפול בסרטן – "ממצא מאוד לא צפוי"

מדענים גילו שהאופן שבו תאים סרטניים מתים מכימותרפיה נראה שונה ממה שהובן קודם לכן. מחקר חדש מדגיש את תפקידו של הגן Schlafen11 במוות של תאי סרטן, ומספק גישה רעננה לכימותרפיה ולטיפול בסרטן.

כימותרפיה הורגת תאים סרטניים. אבל נראה שהאופן שבו תאים אלה מתים שונה ממה שהובן קודם לכן. חוקרים מהמכון ההולנדי לסרטן, בראשותו של Thijn Brummelkamp, ​​חשפו דרך חדשה לחלוטין שבה מתים תאים סרטניים: בגלל הגן Schlafen11. "זהו ממצא מאוד לא צפוי. חולי סרטן טופלו בכימותרפיה כבר כמעט מאה שנה, אך דרך זו למוות תאי מעולם לא נצפה בעבר. היכן ומתי זה מתרחש בחולים יהיה צורך להמשיך ולחקור. לגילוי הזה יכולות להיות השלכות בסופו של דבר על הטיפול בחולי סרטן". הם פרסמו את הממצאים שלהם בכתב העת מַדָע.

תפקידו של נזקי DNA בטיפול בסרטן

טיפולי סרטן רבים פוגעים בתא DNA. לאחר יותר מדי נזק בלתי הפיך, תאים יכולים ליזום את המוות שלהם. ביולוגיה של תיכון מלמדת אותנו שהחלבון p53 לוקח אחריות על התהליך הזה. p53 מבטיח תיקון של DNA פגום, אך יוזם התאבדות תאים כאשר הנזק הופך חמור מדי. זה מונע חלוקת תאים בלתי מבוקרת והיווצרות סרטן.

הפתעה: שאלה ללא מענה

זה נשמע כמו מערכת חסינת תקלות, אבל המציאות מורכבת יותר. "ביותר ממחצית מהגידולים, p53 כבר לא מתפקד", אומר Thijn Brummelkamp. "שחקן המפתח p53 לא משחק שם שום תפקיד. אז למה תאים סרטניים ללא p53 עדיין מתים כאשר אתה פוגע ב-DNA שלהם עם כימותרפיה או הקרנות? להפתעתי, זו התבררה כשאלה ללא תשובה".

קבוצת המחקר שלו גילתה אז, יחד עם קבוצתו של עמיתו ראובן אגמי, דרך לא ידועה עד כה שבה תאים מתים לאחר נזק ל-DNA. במעבדה הם העניקו כימותרפיה לתאים שבהם שינו בקפידה את ה-DNA. Thijn: "חיפשנו שינוי גנטי שיאפשר לתאים לשרוד כימותרפיה. לקבוצה שלנו יש ניסיון רב בהשבתה סלקטיבית של גנים, שנוכל ליישם כאן בצורה מושלמת".

כיבוי גנים, אחד אחד

לאנשים יש אלפי גנים, לרבים מהם יש תפקידים שאינם ברורים לנו. כדי לקבוע את תפקידי הגנים שלנו, החוקר Thijn Brummelkamp פיתח שיטה באמצעות תאים הפלואידים. תאים אלו מכילים רק עותק אחד של כל גן, בניגוד לתאים הרגילים בגופנו המכילים שני עותקים. טיפול בשני עותקים יכול להיות מאתגר בניסויים גנטיים, מכיוון ששינויים (מוטציות) מתרחשים לעתים קרובות רק באחד מהם. זה מקשה על ההשפעות של מוטציות אלה.

יחד עם חוקרים אחרים, ברומלקאמפ פורם תהליכים חיוניים במחלות במשך שנים באמצעות שיטה רב-תכליתית זו. לדוגמה, קבוצתו גילתה לאחרונה שתאים יכולים לייצר שומנים בדרך שונה ממה שהיה ידוע קודם לכן. הם חשפו כיצד וירוסים מסוימים, כולל האבולה הקטלנית נגיף, מצליחים להיכנס לתאים אנושיים. הם התעמקו בעמידות של תאי סרטן כנגד טיפולים ספציפיים וזיהו חלבונים הפועלים כבלמים על מערכת החיסון, הרלוונטית לאימונותרפיה של סרטן. במהלך השנים האחרונות, הצוות שלו גילה שני אנזימים שנשארו חמקמקים במשך ארבעה עשורים, והתברר שהם חיוניים לתפקוד השרירים ולהתפתחות המוח.

שחקן מפתח חדש במוות התא

על ידי כיבוי הגנים, קבוצת המחקר מצאה מסלול חדש למוות תאי בראשותו של הגן Schlafen11 (SLFN11). החוקר הראשי ניקולאס בון: "במקרה של נזק ל-DNA, SLFN11 מכבה את מפעלי החלבונים של התאים: הריבוזומים. זה גורם ללחץ עצום בתאים האלה, מה שמוביל למותם. המסלול החדש שגילינו עוקף לחלוטין את p53".

הגן SLFN11 אינו מוכר בחקר הסרטן. לעתים קרובות הוא אינו פעיל בגידולים של חולים שאינם מגיבים לכימותרפיה, אומר Thijn. "עכשיו אנחנו יכולים להסביר את הקישור הזה. כאשר לתאים חסר SLFN11 הם לא ימותו בצורה זו בתגובה לנזק ל-DNA. התאים ישרדו והסרטן יימשך".

השפעה על הטיפול בסרטן

"תגלית זו חושפת שאלות מחקר חדשות רבות, מה שבדרך כלל קורה במחקר יסודי", אומר Thijn. "הדגמנו את התגלית שלנו בתאי סרטן שגדלו במעבדה, אך נותרו שאלות חשובות רבות: היכן ומתי מתרחש המסלול הזה בחולים? איך זה משפיע על אימונותרפיה או כימותרפיה? האם זה משפיע על תופעות הלוואי של טיפול בסרטן? אם גם צורה זו של מוות תאי תוכיח תפקיד משמעותי בחולים, לממצא זה יהיו השלכות על הטיפולים בסרטן. אלו שאלות חשובות להמשך חקירה".

מחקר זה נתמך כלכלית על ידי האגודה ההולנדית לסרטן KWF, מכון Oncode ובריאות הולנד.