בתוך המוח האנושי: תגליות גנטיות שיכולות לחולל מהפכה ברפואה

מחקר חדש עשוי לשפר את היכולת לבצע אבחנות גנטיות ולטפל בהפרעות נוירו-התפתחותיות.

• ויסות איזופורמים – גרסאות מגוונות של RNA וחלבונים שניתן לייצר מגן בודד – הוא כלי קריטי בהבנת התפתחות המוח והסיכון הגנטי להפרעות נוירופסיכיאטריות.
• שימוש בטכנולוגיות רצף חדשות, UCLA וחוקרים מאוניברסיטת פנסילבניה חשפו 214,516 איזופורמים ייחודיים בניאוקורטקס המתפתח – למעלה מ-70% מהם לא נחקרו בעבר.
• לממצאים עשויות להיות השלכות מרחיקות לכת על הבנתנו את התבגרות המוח ובפיתוח ניסויים טיפוליים עבור אנשים עם מוטציות נדירות הקשורות להפרעות פסיכיאטריות או נוירו-התפתחותיות.

מחקר גנים-איזופורמים

חוקרים יצרו קטלוג ראשון מסוגו של וריאציה של גנים-איזופורמים במוח האנושי המתפתח. מערך נתונים חדשני זה מספק תובנות חיוניות לגבי הבסיס המולקולרי של הפרעות מוח נוירו-התפתחותיות ופסיכיאטריות, וסולל את הדרך לטיפולים ממוקדים.

המחקר, בהובלת חוקרים ב-UCLA ובאוניברסיטת פנסילבניה ופורסם בכתב העת מַדָע, גם מפרט כיצד ביטוי התעתיק משתנה לפי סוג התא ובגרות. הוא מגלה ששינוי רמות הביטוי של גנים-איזופורמים יכול לעזור לנו להבין טוב יותר כיצד המוח האנושי מתפתח.

תפקידו של חיבור אלטרנטיבי

כל תא בגופנו מכיל את אותו מידע גנטי שמקודד בו DNA, אבל זה הביטוי של חלבונים שונים, המקודדים בתעתיקי mRNA, שנותנים לתאים את הפונקציות הנבדלות שלהם. החלבונים המגוונים האלה, או האיזופורמים, נובעים בעיקר מחבור אלטרנטיבי – תהליך הנפוץ מאוד במוח ותורם למגוון הרחב של חלבונים ומאפיינים.

"ידענו, בהתבסס על המחקר הקודם שלנו, שוויסות איזופורמים הוא תכונה מולקולרית מרכזית להבנת התפתחות המוח והסיכון הגנטי להפרעות נוירופסיכיאטריות", אמר ד"ר לואיס דה לה טורה-אובייטה מהמרכז לרפואה רגנרטיבית של אלי ואדית'. מחקרי תאי גזע ב-UCLA, שהוביל את המחקר לצד ד"ר מייקל גנדל, פרופסור חבר לפסיכיאטריה וגנטיקה בבית הספר לרפואה פרלמן באוניברסיטת פנסילבניה.

התקדמות בטכנולוגיות רצף

בעבר, למרות שכיחותו, התפקיד של השחבור הספציפי לסוג תא ושל מגוון תעתיק-איזופורמים במוח האנושי המתפתח לא נחקר באופן שיטתי עקב מגבלות בדורות קודמים של טכנולוגיות רצף. כאן, החוקרים הצליחו למנף טכנולוגיות חדשות של דור שלישי לקריאה ארוכת טווח כדי ללכוד מולקולות RNA שלמות ולפרופיל את התעתיק באורך מלא של שני אזורים עיקריים של הניאוקורטקס המתפתח: אזור הנבט, המכיל תאי גזע, והקורטיקל. צלחת, המאכלסת נוירונים חדשים שנוצרו.

טכנולוגיה זו אפשרה לחוקרים לחשוף 214,516 איזופורמים ייחודיים – למעלה מ-70% מהם מעולם לא נחקרו בעבר. לאחר מכן הם השוו את שני האזורים של המוח המתפתח וראו ששינויים ברמות הביטוי האיזופורמיים חשובים לנוירוגנזה, התמיינות וגורל התא – בעצם, הבשלת המוח.

השלכות על הפרעות נוירו-התפתחותיות

החוקרים מצאו אלפי מתגים איזופורמים המתרחשים במהלך התפתחות המוח, מה שמעורבים חלבונים קושרים ל-RNA שלא אופיינו בעבר בזהות התאית ובהחלטות הגורל התאית. הממצאים שלהם גם מבהירים מנגנוני סיכון גנטיים להפרעות נוירו-התפתחותיות ונוירו-פסיכיאטריות, כולל הערכה מחדש של המשמעות והרלוונטיות הקלינית של אלפי גרסאות גנטיות נדירות.

"מצאנו שגנים בעלי סיכון גבוה לאוטיזם או להפרעות נוירו-התפתחותיות נוטים להיות גנים שיש להם יותר איזופורמים, והאיזופורמים הללו מתבטאים בצורה שונה במהלך הנוירוגנזה", אמר דה לה טורה-אובייטה, עוזר פרופסור לפסיכיאטריה ומדעי ההתנהגות. "זה מרמז שחוסר ויסות של הביטוי של איזופורמים ספציפיים הוא מנגנון פוטנציאלי העומד בבסיס ההפרעות הללו."

גישה לרקמת מוח עוברית

מדענים החוקרים את המוח מסתמכים לעתים קרובות על קטלוגים זמינים לציבור של גנים ותעתיקי גנים. עם זאת, קשה לגשת לרקמת מוח אנושית, במיוחד רקמה עוברית, מה שמגביל את המקיפות של מערכי נתונים אלה. עבור מחקר זה, החוקרים השיגו שש דגימות רקמת ניאוקורטקס אנושיות מפתחות המייצגות את תקופת אמצע ההיריון, או 15 עד 17 שבועות לאחר ההתעברות. נקודת זמן התפתחותית זו במוח האנושי היא חלון קריטי שבמהלכו מתחילה להופיע המורכבות של המוח שלנו – האיבר המתוחכם ביותר בגופנו.

"דגימות הרקמה הללו אפשרו רמה מדהימה של גילוי תמלול חדש", אמר גנדל. "ומכיוון שמאגרי מידע אלה לא שילבו או ייצגו את נקודות הזמן הקריטיות הללו, אנו יכולים להרחיב באופן דרמטי את ההבנה שלנו לגבי האופן שבו גנים מוסדרים בהקשר של התפתחות המוח האנושי."

השלכות טיפוליות ואבחנתיות

לממצאים מהמחקר יש השלכות טיפוליות חזקות ויכולים להיות ניתנים לפעולה קלינית, אמרו החוקרים. חשיפת תמלילים חדשים עשויה לסלול את הדרך לזיהוי גישות טיפול חדשות בניסויים בריפוי גנטי או ניסויים טיפוליים ממוקדים עבור אנשים עם מוטציות נדירות הקשורות להפרעות פסיכיאטריות או נוירו-התפתחותיות.

בטווח הקרוב יותר, לנתונים יש גם השלכות ישירות בשיפור היכולת שלנו לבצע אבחנות גנטיות של הפרעות נוירו-התפתחותיות. מכיוון שהמחקר מצא כמה אלפי וריאנטים גנטיים בעלי השפעה רבה יותר ממה שחשבו בעבר, משפחות או יחידים הנושאים וריאנטים אלה יכולים להבין טוב יותר כיצד ילדיהם עשויים להיות בעלי נטייה להפרעות מסוימות.

גנדל שיתף את מערך הנתונים עם מספר עמיתים בבית החולים לילדים בפילדלפיה, שיש בו אוכלוסייה גדולה של ילדים עם הפרעות נוירו-התפתחותיות נדירות או הפרעות לא מאובחנות בפיתוח. רופאים שם כבר משתמשים במשאב הזה כדי לעזור לפרש טוב יותר את הנוירוגנטיקה בצורה אבחנתית.

"אני ממש נרגש למנף את המשאב הזה כדי לעזור לחולים", אמר גנדל, שהוא גם פסיכיאטר מטפל. "הידע הזה מקרב אותנו צעד אחד יותר ליכולת לפתח טיפולים ממוקדים ולהבין מנגנונים גנטיים בצורה הרבה יותר ספציפית".

מחברים אחרים של UCLA כוללים את Ashok Patowary, Pan Zhang, Celine K. Vuong, Xinzhou Ge, Kangcheng Hou, Minsoo Kim, Michael Margolis, Bogdan Pasaniuc ו-Jingyi Jessica Li. קונור ג'ופס, נאיהואה גונג, דניאל וו, שושנג וואנג וצ'וניו ליו תרמו למחקר זה.

המחקר נתמך על ידי יוזמת מחקר האוטיזם של קרן סימונס, המכון הלאומי לבריאות הנפש, הקרן הלאומית למדע ותוכנית ההכשרה למדענים רפואיים של UCLA.